Weltweit erste maßgeschneiderte Genom-Editing-Therapie

KJ kann endlich wieder zu Hause bei seinen Eltern und Geschwistern leben , nachdem er aufgrund einer schweren, unheilbaren und möglicherweise tödlichen Stoffwechselerkrankung die ersten neun Monate seines Lebens im Krankenhaus auf Diät und unter strenger Beobachtung verbracht hat. Alles änderte sich, als er als erster Patient weltweit eine neue Therapie auf Basis personalisierter Genomeditierung mit Crispr- Technologie erlebte: Zwischen Februar und April 2025 erhielt er drei Infusionen und zeigte nach wenigen Wochen bereits erste Anzeichen einer Besserung , ohne dass ernsthafte Nebenwirkungen auftraten. Das Ergebnis, das neue Szenarien für seltene genetische Erkrankungen eröffnet, wurde von einem Team des Children's Hospital of Philadelphia und der University of Pennsylvania im New England Journal of Medicine veröffentlicht .

„Dies ist ein wichtiger Schritt nach vorne , der es uns ermöglichen wird, Krankheiten zu heilen, die bislang unheilbar waren “, sagt der Genetiker Giuseppe Novelli von der Universität Rom Tor Vergata. „ Die Genomeditierung mit Crispr wird heute bereits klinisch bei Patienten mit Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie eingesetzt. Diese Krankheiten werden durch relativ häufige Mutationen verursacht und betreffen Hunderte oder Tausende von Menschen. In diesem Fall verfolgen wir jedoch einen personalisierten Ansatz auf Basis einer technologischen Plattform , der die Bearbeitung von Krankheiten, die mit selteneren genetischen Varianten in Zusammenhang stehen, erleichtern wird.“ Der kleine KJ, der den Anfang machte, wurde mit einer seltenen Stoffwechselerkrankung geboren, die auf einem Mangel des Leber-Enzyms Carbamoylphosphat-Synthase 1 (CPS1) beruht: Diese Krankheit führt dazu , dass sich Ammoniak im Blut bis zu toxischen Konzentrationen ansammelt , was schwerwiegende Folgen für lebenswichtige Organe wie das Gehirn hat. „Die Behandlung dieser Krankheit mithilfe der Genomeditierung schien bisher aus zwei Gründen sehr kompliziert“, bemerkt Novelli. „Erstens ist die Leber im Gegensatz zu anderen Organen wie dem Auge oder dem Blut nicht leicht zu erreichen . Zweitens vermehren sich ihre Zellen während des Wachstums enorm , und wenn man nicht über eine hocheffiziente Technik zur Einbringung des richtigen Gens verfügt, besteht die Gefahr, dass es nicht an alle Tochterzellen weitergegeben wird.“

Die einzige Lösung besteht derzeit darin, den Proteingehalt der Ernährung zu reduzieren, während man auf die Lebertransplantation wartet. Diese ist jedoch nur klinisch stabilen Patienten vorbehalten, die alt genug sind, um sich einem so wichtigen Eingriff zu unterziehen. Und während wir warten, besteht immer das Risiko, dass eine Hyperammonämie bleibende neurologische Schäden verursacht oder sogar zum Tod führt. Angesichts des sehr jungen Alters von KJ versuchten die Forscher, ihm zu helfen, indem sie eine Therapie auf der Grundlage der personalisierten Genomeditierung entwickelten, die auf die spezifische Variante des CPS1-Gens abzielte, die kurz nach der Geburt bei dem Kind identifiziert wurde . Aufbauend auf jahrelanger präklinischer Forschungserfahrung mit ähnlichen Krankheiten wurde die Therapie in nur sechs Monaten entwickelt und in Form von Lipid-Nanopartikeln in drei Dosen im Februar, März und April 2025 verabreicht . In der kurzen Zeit seit der Behandlung verträgt KJ eine erhöhte Proteinzufuhr aus der Nahrung und benötigt weniger Medikamente zur Behandlung der Ammoniakansammlung. Außerdem gelang es ihm, einige typische Kinderkrankheiten wie Rhinoviren zu überstehen, ohne dass sich Ammoniak in seinem Körper ansammelte. „Obwohl KJ für den Rest seines Lebens genau überwacht werden muss, sind unsere ersten Ergebnisse recht vielversprechend “, sagt Rebecca Ahrens-Nicklas, Leiterin des Gene Therapy for Inherited Metabolic Disorders Frontier Program am Children’s Hospital of Philadelphia und außerordentliche Professorin für Pädiatrie an der University of Pennsylvania. „Wir hoffen, dass andere Forscher diese Methode für viele seltene Krankheiten replizieren und vielen Patienten so eine echte Chance auf ein gesundes Leben geben“, fügt Kiran Musunuru, ein Experte für translationale Medizin an der University of Pennsylvania, hinzu. „Das Versprechen der Gentherapie , von dem wir seit Jahrzehnten hören, wird nun Wirklichkeit und wird unsere Herangehensweise an die Medizin radikal verändern .“