İki Beyin Molekülünün Bağlanmasının Ömür Boyu Sürecek Anıları Nasıl Yarattığı

Bu hikayenin orijinal versiyonu Quanta Dergisi'nde yayınlanmıştır .

Todd Sacktor 3 yaşına girmek üzereyken, 4 yaşındaki kız kardeşi lösemiden öldü. "Benimkinin yanındaki boş yatak odası. Bir yerine iki koltuğu olan bir salıncak," dedi, evdeki varlığının kalan izlerini hatırlayarak. "Hiçbir zaman bahsedilmeyen, sadece bir anım olan kayıp bir kişi vardı." Hafif ama kalıcı olan o anı, evlerinin alt katındaki çalışma odasında gerçekleşmişti. Genç Sacktor kız kardeşinden ona bir kitap okumasını istedi ve kız kardeşi onu geçiştirdi: "Git annene sor." Sacktor asık suratla merdivenlerden yukarı mutfağa doğru yürüdü.

60 yıldan fazla bir süre sonra Sacktor'un bu geçici çocukluk anını hatırlaması dikkat çekicidir. Belleğin şaşırtıcı doğası, her hatıranın nöronların moleküler mekanizması tarafından beyin dokusuna kazınmış fiziksel bir iz olmasıdır. Yaşanan bir anın özünün nasıl kodlandığı ve daha sonra nasıl geri çağrıldığı, sinirbilimdeki temel cevapsız sorulardan biri olmaya devam etmektedir.

Sacktor bir cevap arayışında nörobilimci oldu. Brooklyn'deki New York Eyalet Üniversitesi'nde hafızanın altında yatan nöronal bağlantıları sürdürmede rol oynayan molekülleri inceliyor. Her zaman dikkatini çeken soru ilk olarak 1984'te ünlü biyolog Francis Crick tarafından dile getirildi : Vücudun molekülleri bozulup birkaç gün, birkaç hafta veya en fazla birkaç ay içinde yenilendiğinde, anılar nasıl yıllarca, hatta on yıllarca devam edebiliyor?

2024'te, New York Üniversitesi'nde bir nörobilimci olan uzun süreli işbirlikçisi André Fenton'ın da dahil olduğu bir ekiple birlikte çalışan Sacktor, Science Advances'ta yayınlanan bir makalede olası bir açıklama sundu. Araştırmacılar , iki protein arasındaki kalıcı bir bağın , nöronlar arasındaki bağlantılar olan sinapsların güçlenmesiyle ilişkili olduğunu keşfettiler. Sinaptik güçlenmenin hafıza oluşumu için temel olduğu düşünülmektedir. Bu proteinler bozuldukça, bağın bütünlüğünü ve dolayısıyla hafızayı koruyan bağlı bir moleküler takasta yenileri yerlerini alır.

Araştırmacılar, King's College London'da nörobiyolog olan ve çalışmaya dahil olmayan Karl Peter Giese'nin söylediğine göre, "bu iki molekül arasındaki etkileşimin hafıza depolaması için gerekli olduğuna dair çok ikna edici bir durum" sunuyor. Bulgular, Crick'in ikilemine ikna edici bir yanıt sunuyor ve uyumsuz zaman ölçeklerini uzlaştırarak geçici moleküllerin ömür boyu süren hafızaları nasıl koruduğunu açıklıyor.

Kariyerinin başlarında Sacktor, hayatının geri kalanını şekillendirecek bir keşifte bulundu. Columbia Üniversitesi'nde moleküler hafıza öncüsü James Schwartz'ın yanında çalıştıktan sonra, uzun süreli hafızaların nasıl devam ettiğini açıklayabilecek bir molekül aramak için SUNY Downstate'te kendi laboratuvarını açtı.

Aradığı molekül beynin sinapslarında olurdu. 1949'da psikolog Donald Hebb, nöronları tekrar tekrar aktive etmenin aralarındaki bağlantıları güçlendirdiğini veya nörobiyolog Carla Shatz'ın daha sonra söylediği gibi: "Birlikte ateşlenen hücreler, birlikte bağlanır." O zamandan bu yana geçen on yıllarda, birçok çalışma, anıları tutan nöronlar arasındaki bağlantı ne kadar güçlüyse, anıların o kadar iyi kalıcı olduğunu ileri sürdü.

1990'ların başlarında, laboratuvarındaki bir kapta Sacktor, bir sıçanın hipokampüsünün bir dilimini uyardı - beynin, Sacktor'un kız kardeşiyle ininde yaşadığı etkileşim gibi, olayların ve yerlerin anılarıyla bağlantılı küçük bir bölgesi - hafıza kodlamasını ve depolamayı taklit eden bir şekilde sinir yollarını aktive etmek için. Sonra gerçekleşen herhangi bir moleküler değişiklik olup olmadığını aradı. Deneyi her tekrarladığında, sinapslar içinde belirli bir proteinin yükselmiş seviyelerini gördü. "Dördüncü seferde, işte bu kadar dedim," dedi.

Protein kinaz M zeta veya kısaca PKMζ idi. Sıçanların hipokampal dokusu uyarıldıkça sinaptik bağlantılar güçlendi ve PKMζ seviyeleri arttı . Bulgularını 1993'te yayınladığında, PKMζ'nin hafıza için çok önemli olduğuna ikna olmuştu.

Sonraki yirmi yıl boyunca, PKMζ'nin varlığının, anıların ilk oluşumundan uzun süre sonra bile korunmasına yardımcı olduğunu gösteren bir çalışma grubu oluşturmaya devam etti. Sacktor, bir anı oluştuktan bir saat sonra molekülün aktivitesini engellediğinde, sinaptik güçlenmenin tersine döndüğünü gördü. Bu keşif, PKMζ'nin bir anıyı zaman içinde korumak için " gerekli ve yeterli " olduğunu gösteriyordu, diye yazdı 2002'de Nature Neuroscience'da. Buna karşılık, yüzlerce başka yerelleştirilmiş molekül, yalnızca bir anının oluşumundan birkaç dakika içinde bozulursa sinaptik güçlenmeyi etkiledi. Uzun süreli hafızanın tek bir moleküler anahtarı gibi görünüyordu.

Hipotezini canlı hayvanlarda test etmek için, o zamanlar SUNY Downstate'te çalışan ve laboratuvar hayvanlarını eğitme ve davranışsal deneyler yürütme konusunda deneyime sahip olan Fenton ile iş birliği yaptı. 2006'da ikili, PKMζ'yi engellemenin , farelerin hafızalarını oluştuktan bir gün veya bir ay sonra silebileceğini gösteren ilk makalelerini yayınladı. Bu, PKMζ'nin kalıcı aktivitesinin bir hafızayı korumak için gerekli olduğunu öne sürdü.

Makale bir bomba etkisi yarattı. Sacktor ve Fenton'ın yıldız proteini PKMζ yaygın ilgi gördü ve dünyanın dört bir yanındaki laboratuvarlar, onu engellemenin korku ve tatla ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli anı türlerini silebileceğini buldu. PKMζ, anıların moleküler düzeyde nasıl oluştuğu ve korunduğuna dair kapsamlı bir açıklama gibi görünüyordu. Ancak daha sonra hipotezleri ivme kaybetti. Diğer araştırmacılar, PKMζ'den yoksun olacak şekilde fareleri genetik olarak tasarladılar ve 2013'te iki bağımsız çalışma , bu farelerin hala anılar oluşturabildiğini gösterdi. Bu, proteinin rolü konusunda şüphe uyandırdı ve devam eden araştırmaların çoğunu durdurdu.

Sacktor ve Fenton yılmadı. Sacktor, "Bunu çözmemiz gerektiğini biliyorduk," dedi. 2016'da, PKMζ yokluğunda farelerin sinapsları güçlendirmek için başka bir molekül içeren bir yedek mekanizmayı işe aldığını gösteren bir çürütme yayınladılar .

Bir telafi edici molekülün varlığı sürpriz değildi. Giese, "Biyolojik sistem, bir molekülü kaybettiğinizde her şeyin gittiği bir sistem değildir. Bu çok nadirdir," dedi. Ancak bu telafi edici molekülün tanımlanması yeni bir soruyu gündeme getirdi: PKMζ'nin yerini almak için nereye gideceğini nasıl biliyordu? Sacktor ve Fenton'ın bunu bulması neredeyse on yıl daha alacaktı.

Bir molekülün öneminin klasik bir testi onu engellemek ve neyin bozulduğunu görmektir. PKMζ'nin rolünü bir kez ve herkes için belirlemeye kararlı olan Sacktor ve Fenton, onu her zamankinden daha kesin bir şekilde bozmanın bir yolunu tasarlamaya koyuldular. PKMζ'nin aktivitesini engellemek için yeni bir molekül geliştirdiler. Sacktor, "Harika bir şekilde işe yaradı" dedi. Ancak bunun nasıl olduğu belli değildi.

2020'de bir gün, McGill Üniversitesi'ndeki iş birliği yapan bir laboratuvardan lisansüstü öğrencisi olan Matteo Bernabo, PKMζ inhibitörüyle ilgili bulguları sunarken izleyicilerden bir ipucu çıktı. McGill'de bir sinir bilimci olan Wayne Sossin , "Bunun PKMζ'nin KIBRA ile etkileşimini engelleyerek çalıştığını öne sürdüm" diye hatırlıyor.

KIBRA bir iskele proteinidir. Bir çapa gibi, diğer proteinleri bir sinapsın içinde yerinde tutar. Beyinde, öğrenme ve hafıza ile ilişkili bölgelerde bol miktarda bulunur. Sossin, "Birçok insanın üzerinde çalıştığı bir protein değil," dedi, ancak KIBRA'nın hafıza ile bir ilgisi olduğuna dair önemli "bağımsız kanıtlar" var - ve hatta PKMζ ile ilişkili olduğuna dair. Çoğu araştırma KIBRA'nın kanserdeki rolüne odaklanmıştır. "Sinir sisteminde," dedi, "sadece üç veya dört kişi [onu inceliyoruz]." Sacktor ve Fenton da onlara katıldı.

KIBRA ve PKMζ'nin sinaptik aktiviteye yanıt olarak birlikte çalışıp çalışmadığını bulmak için araştırmacılar, etkileşim halindeki proteinlerin parlamasını sağlayan bir teknik kullandılar. Hipokampal dilimlere elektriksel darbeler uyguladıklarında, kanıt niteliğinde parlayan noktalar belirdi: Uzun süreli sinaptik güçlendirme üreten sinaptik aktivite patlamalarının ardından, çok sayıda KIBRA-PKMζ kompleksi oluştu ve bunlar kalıcıydı.

Daha sonra ekip, farelere bu komplekslerin oluşumunu bozacak bir ilaç vererek gerçek hafıza oluşumu sırasında bağı test etti. Farelerin sinaptik gücünün ve görev hafızasının kaybolduğunu gördüler ve ilacın etkisi geçince silinen hafızanın geri gelmediğini, ancak farelerin yeni hafızalar edinebildiğini ve bunları tekrar hatırlayabildiğini gördüler.

Peki KIBRA-PKMζ kompleksleri uzun vadede hafızayı korumak için gerekli mi? Bunu öğrenmek için araştırmacılar, bir hafıza oluştuktan dört hafta sonra kompleksi bozdular. Bunu yapmak hafızayı gerçekten sildi. Bu, KIBRA ve PKMζ arasındaki etkileşimin yalnızca hafıza oluşturmak için değil, aynı zamanda onları zaman içinde sağlam tutmak için de önemli olduğunu gösterdi.

Sacktor ile birlikte çalışan ve Science Advances'daki yeni makalenin baş yazarı olan sinir bilimci Panayiotis Tsokas, "Hafızayı koruyan şey, hafızanın ömrü boyunca kendi başına varlığını sürdüren bir protein değil, iki protein arasındaki kalıcı ilişkidir." dedi.

KIBRA ve PKMζ proteinleri bir bağ oluşturarak birbirlerini dengeler. Bu şekilde, bir protein bozulduğunda ve değiştirilmesi gerektiğinde diğeri yerinde kalır. Bağın kendisi ve öğrenme sırasında aktive edilen belirli sinapslardaki konumu korunur, böylece yeni bir partnerin yerleşmesine izin verilir ve ittifak zamanla devam eder. PKMζ ve KIBRA tek başlarına bir ömür boyu sürmez—ancak birbirlerine bağlanarak anılarınızın devam etmesini sağlarlar.

Keşif, Crick tarafından ilk kez tanımlanan bilmeceyi, yani tüm biyolojik moleküllerin nispeten kısa yaşam sürelerine rağmen anıların nasıl devam ettiğini ele alıyor. Fenton, "Bunun nasıl gerçekleşebileceğine dair çok, çok ilginç, zarif bir cevap olmalıydı," dedi. "Ve bu zarif cevap, KIBRA-PKMζ etkileşim hikayesidir."

Bu çalışma aynı zamanda araştırmacıların rafa kaldırdığı bir soruyu da yanıtlıyor. Sacktor'un önceki çalışması, PKMζ seviyelerinin artmasının sinapsları ve hafızaları güçlendirdiğini gösterdi. Peki molekül nöron içinde nereye gideceğini nasıl biliyordu? Sacktor, "Bir gün belki bunu anlarız diye düşündük," dedi. Şimdi araştırmacılar, KIBRA'nın PKMζ'yi yönlendiren bir sinaptik etiket gibi davrandığını düşünüyorlar. Eğer doğruysa, bu, bir nöronun onu çeşitli diğer hücrelere bağlayan binlerce sinapsa sahip olabilmesine rağmen, yalnızca belirli bir fiziksel hafıza izinde yer alan belirli sinapsların nasıl güçlendirildiğini açıklamaya yardımcı olur.

Çalışmaya dahil olmayan Kaliforniya Üniversitesi, Los Angeles'ta nörobiyolog olan David Glanzman , "Bu deneyler, KIBRA'nın sinapstaki PKMζ aktivitesini sürdürmek için gerekli olduğunu çok güzel bir şekilde gösteriyor," dedi. Ancak, sinaptik güçlendirmenin hafızanın nasıl çalıştığına dair tek model olmadığı için bunun mutlaka hafızayı sürdürmek anlamına gelmediği konusunda uyardı.

Glanzman'ın deniz sümüklü böcekleri üzerindeki kendi geçmiş araştırması, ilk başta PKMζ'ye benzer bir molekülün bozulmasının hafızayı sildiğini gösteriyor gibi görünüyordu. "Başlangıçta silindiğini söyledim," dedi Glanzman, "ancak daha sonraki deneyler hafızayı geri getirebileceğimizi gösterdi." Bu bulgular, hafızanın gerçekten sinaptik bağlantıların gücündeki değişiklikler olarak depolanıp depolanmadığını yeniden gözden geçirmesine neden oldu. Sinaptik model altında 40 yıldır çalışan Glanzman, nöronun içindeki moleküllerin hafızaları depoladığını varsayan moleküler kodlama modeli adı verilen alternatif bir görüşün yakın zamandaki savunucularından biridir.

Sinaptik güçlenmenin hafıza oluşumunu takip ettiğinden ve PKMζ'nin bu süreçte önemli bir rol oynadığından şüphe duymasa da, molekülün hafızayı da depolayıp depolamadığından emin değil. Yine de Glanzman, bu çalışmanın sinaptik modelin moleküler dönüşüm ve sinaps hedeflemesi gibi bazı zorluklarını, "KIBRA ve PKMζ'nin sinaps-spesifik ve her iki molekülden daha uzun süre kalıcı bir kompleks oluşturduğuna dair kanıt sağlayarak" ele aldığını vurguladı.

Sacktor ve Fenton bu protein çiftinin hafıza için temel olduğuna inansalar da, hafızanın kalıcı olmasına yardımcı olan henüz keşfedilmemiş başka faktörler olabileceğini biliyorlar. Tıpkı PKMζ'nin onları KIBRA'ya götürdüğü gibi, kompleks onları daha da ileriye götürebilir.

Orijinal hikaye , Simons Vakfı'nın editoryal açıdan bağımsız bir yayını olan Quanta Magazine'den izin alınarak yeniden basılmıştır. Vakfın misyonu, matematik, fizik ve yaşam bilimlerindeki araştırma gelişmelerini ve eğilimlerini ele alarak kamuoyunun bilim anlayışını geliştirmektir.