Hoe één keto-proef een nieuwe oorlog in de voedingswereld ontketende

Wanneer het ketodieet ter sprake komt, is er altijd rundvlees. Maar deze keer is het anders. Een nieuw onderzoeksrapport over de effecten van het dieet heeft de voedingswereld in rep en roer gebracht. Onderzoekers achter de studie zeggen dat het de gezondheidsvoordelen van keto ondersteunt; tegenstanders beweren dat het onderzoek precies het tegenovergestelde aantoont. Dit leidde tot publieke ruzies op sociale media, vragen over de nauwkeurigheid van de studie en oproepen tot intrekking ervan. "Het is een collectieve puinhoop", zegt Kevin Klatt, assistent-onderzoeker en docent aan de afdeling Voedingswetenschappen en Toxicologie van UC Berkeley.

Het artikel, gepubliceerd op 7 april in JACC: Advances , onderzoekt de relatie tussen cholesterol en het ketogeen dieet – de praktijk van het consumeren van koolhydraatarme, vetrijke voedingsmiddelen om het lichaam in 'ketose' te brengen, waarbij cellen vet in plaats van koolhydraten verbranden voor energie. Keto-diëten zijn een populaire strategie geworden die door miljoenen mensen wordt gebruikt om af te vallen, hoewel tegenstanders zich afvragen hoe gezond het is om consequent veel vet te consumeren.

Het onderzoek heeft, door tot de kern van deze vraag te komen, veel aandacht gekregen. Altmetric, dat de aandacht meet die een publicatie in de pers en op sociale media krijgt, plaatst deze in de top 5 procent van de artikelen die het volgt – meer dan 24 miljoen wetenschappelijke artikelen. De meeste aandacht is afkomstig van X.

Volgens sommige keto-voorstanders vormen de bevindingen van het artikel een stap in de richting van het weerleggen van de algemeen aanvaarde theorie dat LDL-cholesterol, ook wel "low-density lipoprotein" of "slechte" cholesterol genoemd, een causaal verband heeft met hart- en vaatziekten en andere cardiovasculaire aandoeningen. Het omverwerpen van deze hypothese zou het al lang bestaande medische advies om hun LDL-cholesterol laag te houden, ondermijnen en mogelijk de regels voor het consumeren van vet voedsel herschrijven.

Voor het onderzoek werden 100 proefpersonen gerekruteerd die verder gezond waren, maar al minstens twee jaar een ketogeen dieet volgden en daardoor een ongewoon hoog cholesterolgehalte in hun bloed hadden. Patiënten die deze kenmerken vertonen, maar ook andere tekenen van een goede cardiometabole gezondheid vertonen – een slank postuur, weinig lichaamsvet, een lage bloeddruk en een goede insulinegevoeligheid – worden soms Lean Mass Hyper-Responders (LMHR's) genoemd. Het doel van het onderzoek was om aan te tonen of de cohort LMHR's vetafzettingen, beter bekend als plaque, in hun slagaders ontwikkelden, een bekend risico voor mensen met een hoog LDL-cholesterolgehalte in hun bloed. De deelnemers werden een jaar lang gevolgd, waarin ze hun ketodieet voortzetten, en hun plaquegehalte werd aan het begin en einde van het onderzoek geobserveerd.

Een van de auteurs van de studie is Dave Feldman, een softwareontwikkelaar en ondernemer zonder medische licentie of opleiding, die zich volledig heeft toegelegd op alles wat met keto en cholesterol te maken heeft. In een e-mail aan WIRED beweerde Feldman dat hij degene was die in 2017 de term Lean Mass Hyper-Responders bedacht. In het verleden organiseerde hij zijn eigen experimenten – zonder begeleiding van een institutionele beoordelingscommissie, die in formele experimenten worden gebruikt om ethisch gedrag en het welzijn van deelnemers te waarborgen – om de aandacht van wetenschappers te trekken en hen LMHR's te laten bestuderen. Feldmans liefdadigheidsinstelling, de Citizen Science Foundation , crowdfundde de recente studie, die werd uitgevoerd door de Californische onderzoeksorganisatie Lundquist Institute, met een institutionele beoordelingscommissie.

In een video die op de dag van publicatie op X werd gepubliceerd, beweerde Feldman dat de studie geen verband vond tussen LDL-cholesterol en plaque bij de patiënten, en ook geen verband tussen apolipoproteïne B (ApoB) en plaque. (ApoB helpt vetmoleculen door het lichaam te transporteren, en hogere niveaus ervan worden geassocieerd met hart- en vaatziekten.) Deze vermeende bevindingen staan ​​haaks op de grote hoeveelheid reeds bestaand bewijs dat suggereert dat zowel LDL als ApoB een causaal verband hebben met de ontwikkeling van plaque in de slagaders. Volgens Feldman toont de studie aan dat ondanks hun hoge LDL-cholesterolwaarden, het ketodieet van de patiënten hun risico op plaque niet verhoogde.

Veel artsen en onderzoekers kwamen echter tot de tegenovergestelde conclusie toen ze het onderzoek bestudeerden. Op7 mei publiceerde JACC: Advances een voorlopige versie van een ingezonden brief, geschreven door twee voedingsdeskundigen, Miguel López-Moreno en José Francisco López-Gil . Ze benadrukten hun zorgen over het onderzoek, waaronder wat zij "selectieve rapportage" van gegevens noemden, het ontbreken van een vergelijkingsgroep, de validiteit van de gebruikte statistische modellen en de zwakte van het gebruik van een tijdsbestek van één jaar.

De studie werd ook zwaar bekritiseerd omdat ze de oorspronkelijke focus leek te verhullen. Oorspronkelijk was het de bedoeling om te kijken naar de procentuele verandering in het volume van niet-verkalkte plaque (NCPV) – zachte plaque die nog niet was verhard in de bloedvaten van de deelnemers – bij de deelnemers gedurende de studie. Er verscheen een grafiek van de NCPV-verandering in het artikel, maar er werden geen metingen verstrekt of genoemd. In plaats daarvan bood het artikel uiteindelijk een verkennende analyse – dat ApoB geen plaque veroorzaakt – "die onwaarschijnlijk was op basis van de beschikbare gegevens", aldus Spencer Nadolsky, een arts uit Michigan, gespecialiseerd in obesitasgeneeskunde en lipidologie.

Dit betekent dat het artikel "in de eerste plaats niet door de peer review had mogen komen", meent Nadolsky. Als onderzoekers het beoogde doel van een onderzoek weglaten, beweren critici dat ze na afloop van het experiment alle gegevens bij elkaar kunnen sprokkelen, zonder duidelijk te maken waar ze oorspronkelijk naar op zoek waren, en dit als bewijs voor iets kunnen laten doorgaan. Omdat het onderzoek niet was ontworpen om de alternatieve hypothese van de verklarende analyse te onderzoeken, kunnen er fouten zitten in de gegevens die ter ondersteuning worden gebruikt – vooringenomenheid in de manier waarop de gegevens zijn verkregen, of onvoldoende gegevens om tot een robuuste conclusie te komen.

"Dit is het eerste wat je niet moet doen", zegt Nadolsky over de beslissing om de focus te verleggen. "Daarom slaan we ze keihard."

"Interpretatieverschillen zijn verre van zeldzaam in de voedingswetenschap", schreef Adrian Soto-Mota, hoofdauteur van de studie, in reactie op een verzoek om commentaar van WIRED. Hij merkt op dat alle beperkingen van het onderzoeksontwerp in het artikel werden erkend en zegt dat toen ze het alternatieve statistische model van López-Moreno en López-Gil gebruikten, dit de conclusies van het artikel nog steeds bevestigde.

Soto-Mata zegt ook dat de focus niet verlegd is. De veranderingen in de NCPV van de deelnemers werden weergegeven in de grafiek, zegt hij, en merkt op dat deze veranderingen werden gebruikt in "bijna alle analyses in ons artikel". Bovendien zegt hij dat het onjuist is om de analyse dat ApoB geen plaque veroorzaakt, onwaarschijnlijk te noemen op basis van de verzamelde gegevens. "Onze analyse werd uitgevoerd door twee experts in data-analyse en onafhankelijk beoordeeld door een expert in statistiek tijdens het peer review-proces", zegt hij.

Nadolsky heeft echter opgeroepen tot intrekking van het artikel en schreef mee aan een reactie op het onderzoek , die inmiddels als pre-print is gepubliceerd. Daarin worden onder andere de bevindingen, interpretatie en statistische analyse van het artikel bekritiseerd. In de reactie staat dat de conclusies van het onderzoek – een "duidelijk voorbeeld van wetenschappelijke spin" – niet door de data worden ondersteund en mogelijk zowel artsen als patiënten verkeerd informeren over de risico's van een vetrijk dieet.

"Er is niets verdraaid en onze conclusies bleven ongewijzigd, ook na meerdere gevoeligheidsanalyses en een onafhankelijke deskundige analyse van de gegevens", aldus Soto-Mota.

Wat Nadolsky's kritiek onderscheidt van die van anderen, is dat hij een rol speelde bij het opzetten van de studie. Feldman en Nadolsky hadden jarenlang online over en weer gediscussieerd over de risico's van een hoog cholesterolgehalte, waarbij Feldman suggereerde dat de traditionele consensus over de risico's ervan mogelijk onjuist was, met name voor de LMHR-populatie.

In plaats daarvan stelde Feldman een nieuwe alternatieve theorie voor: het lipidenenergiemodel. Hij en enkele van zijn coauteurs van het huidige artikel schetsten dit model in een studie die in 2022 in Metabolites werd gepubliceerd. In deze onbewezen theorie wordt gedacht dat een hoog LDL-niveau geen probleem vormt voor LMHR's, omdat hun lichamen efficiënter zijn geworden in het transporteren van cholesterol terwijl ze voornamelijk op vet functioneren.

Nadolsky was weliswaar een aanhanger van de consensusopvatting over cholesterol, maar hij wilde toch graag gegevens verzamelen over de effecten van LDL-cholesterol op LMHR's. Een onderzoek naar de theorie van Feldman was een manier om de consensus te bereiken.

Maar bij het opzetten van een onderzoek om Feldmans hypothese te testen, stuitten ze op moeilijkheden, legt Nadolsky uit. Het onderzoek zou worden afgewezen door een institutionele review board, omdat het mensen met extreem hoge LDL-cholesterolwaarden zou verplichten om geen behandeling te ondergaan, terwijl bekend is dat dit potentieel gevaarlijk is. Een oplossing zou echter kunnen zijn om plaqueprogressie te observeren bij mensen met dieetgeïnduceerde hypercholesterolemie (een hoog LDL-cholesterolgehalte als gevolg van hun ketodieet) die lipidenverlagende medicijnen weigerden.

De werving en promotie van het onderzoek vonden plaats op X via de hashtag #LMHRstudy , naast Feldmans LMHR Facebookgroep, die ook opriep tot fondsenwerving. Tijdens dit proces begon Nadolsky zich zorgen te maken. Tijdens de werving presenteerde Feldman ook enkele voorlopige gegevens op een koolhydraatarme conferentie . Hij gebruikte deze gegevens "om te laten zien dat het [LMHR]-fenotype goedaardig was, omdat de meeste personen bij aanvang geen plaque leken te hebben", aldus Nadolsky. Hij zegt dat Feldman dit deed om meer proefpersonen en donaties voor het onderzoek te werven; maar in wezen presenteerde hij hiermee vermeende bevindingen van het onderzoek voordat het daadwerkelijk was uitgevoerd.

Op dat moment overlegde Nadolsky met meerdere wetenschappers en onderzoekers buiten het onderzoek en kreeg hij het advies zich van het project te ontdoen. "Het was duidelijk dat er een spin-off zou komen, ongeacht wat de data aantoonden", beweert Nadolsky. Nadolsky diende een klacht in bij de institutionele beoordelingscommissie die toezicht hield op het onderzoek, vanwege ethische bezwaren. De commissie, aldus Soto-Mata, "stond het onderzoek toe na te hebben geconcludeerd dat er geen ethische overtredingen waren begaan." Het Lundquist Institute reageerde niet op een verzoek om commentaar van WIRED.

Terwijl het onderzoek nog in de rekruteringsfase zat, verliet Nadolsky het team.

Klatt van UC Berkeley is zeer goed thuis in voedingsonderzoek en de huidige online discussies over cholesterol. Hij heeft over dit onderzoek en de gevolgen ervan geschreven op zijn persoonlijke Substack en noemt Nadolsky een vriend. Klatt besprak het onderzoek met Nadolsky terwijl het nog liep, en veel aspecten baarden hem zorgen.

Klatt bracht de kwestie van niet-openbaar gemaakte vooroordelen ter sprake bij het Lundquist Institute, de organisator van het onderzoek, en ook Dave Feldmans "sterk eigenbelang" in de resultaten van het onderzoek, dat niet correct openbaar werd gemaakt. Hij beweerde dat hij "een belangenconflicterende partij was zonder enige opleiding in de biomedische wetenschappen". Zijn e-mail aan het instituut over deze kwesties bleef onbeantwoord. "Ik denk dat dit onderzoek het punt heeft bereikt dat het extreem onethisch is", zegt Klatt.

"Alle auteurs hielden zich aan de richtlijnen voor het melden van belangenconflicten die het tijdschrift vereiste", aldus Soto-Mata. "Onze studie werd onafhankelijk beoordeeld, goedgekeurd en gemonitord door een deskundige commissie voor onderzoeksethiek. Alle aanbevelingen werden opgevolgd en alle normen werden nageleefd."

Hoewel sommige onderzoekers en artsen de studie onderuit halen, of gebruiken om aan te tonen dat keto nadelige effecten kan hebben, trekt Klatt geen sterke conclusies. "Mensen praten langs elkaar heen", zegt hij. Over het algemeen zijn er twee duidelijke kampen: de ene denkt dat de traditionele lipidenhypothese standhoudt, en de andere denkt dat het nieuwe lipidenenergiemodel zou kunnen werken. Klatt plaatst zichzelf in een derde kamp en vraagt ​​zich af: "Waarom proberen we deze studie überhaupt te interpreteren?"

"Ik ben redacteur bij het American Journal of Clinical Nutrition", zegt Klatt, "en ik zou graag geloven dat we dit volledig zouden hebben afgewezen zonder het zelfs maar ter beoordeling aan collega's te sturen, omdat het zoveel duidelijke problemen heeft." Hij maakt zich zorgen dat mensen deze gebrekkige studie gebruiken als bewijs dat de consensus over de risico's van LDL-cholesterol is "ontkracht", wat niet het geval is.

Een van de coauteurs van de studie, Matthew Budoff, hoogleraar geneeskunde aan UCLA en onderzoeker bij het Lundquist Institute, erkende in een e-mail aan WIRED dat er "ongelooflijk veel aandacht was besteed aan de gegevens op sociale media, wat meer is dan verwacht op basis van mijn eerdere publicaties". Hij merkte op dat het onderzoeksteam ernaar streeft correcties in het artikel op te nemen, maar dat dit uiteindelijk ter beoordeling van het tijdschrift is. Een reactie van de coauteurs op de ingezonden brief verduidelijkt enkele kwesties, schreef hij.

Dat antwoord op de ingezonden brief is inmiddels gepubliceerd – en onthult dat de gegevens van het onderzoek mogelijk toch de conventionele stelling over het cholesterolrisico ondersteunen. De auteurs van het onderzoek geven aan dat de "gepoolde mediane verandering" in NCPV bij de deelnemers – de toename van het type plaque dat de studie moest onderzoeken, maar dat oorspronkelijk niet expliciet in het artikel werd gekwantificeerd – een alarmerende 42,8 procent bedroeg. Het antwoord stelt verder dat de bevindingen van het onderzoek "verenigbaar waren met een causale rol van ApoB bij atherosclerose" – de ophoping van vet in de slagaders – wat ze "in eerdere publicaties hebben erkend en ondersteund". In de brief staat dat het niet vermelden van deze procentuele toename in NCPV "een oprechte omissie was, geen opzettelijke selectieve berichtgeving."

Maar deze concessie komt nadat het paard al is losgeslagen. Feldmans hypothese duikt al op in onderzoek van leken – het ketodieet is een van de meest gegoogelde diëten van de afgelopen jaren en ketoproducten vormen een groeiende miljardenindustrie. ChatGPT beantwoordt de vraag "Wat is er zo bijzonder aan mensen met een overgewicht aan spiermassa?" en biedt het lipidenenergiemodel, Feldmans argument tegen de consensus over cholesterol, een van de eerste verklaringen voor de vele controverses en interesse. Er is ook een documentaire over de Cholesterol Code in de maak – die Feldmans persoonlijke ervaring en zijn onderzoek, waaronder deze studie, behandelt – waarvan Feldman voorspelt dat deze ergens dit jaar beschikbaar zal zijn op een grote streamingdienst.