Menschliches Blut hilft bei der Herstellung eines Gegengifts für 19 Schlangen

Dies ist die Geschichte von Timothy Friede, einem LKW-Mechaniker, der vor etwa zwanzig Jahren ein eher ungewöhnliches Projekt in Angriff nahm. Dieser Schlangenliebhaber, der ständig der Gefahr ausgesetzt war, gebissen zu werden, begann, sich regelmäßig das Gift seiner Exemplare zu spritzen, in der Hoffnung, Immunität zu entwickeln. Durch seine Blutspende ermöglichte er es Forschern des kalifornischen Unternehmens Centivax (San Francisco) und der Columbia University in New York, einen therapeutischen Cocktail zu entwickeln, der gegen eine breite Palette der gefährlichsten Gifte der Welt wirken kann.

Dieser Durchbruch, der am 2. Mai 2025 in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht wurde, basiert insbesondere auf der Isolierung zweier besonders starker Antikörper aus dem Blut von Timothy Friede, der sich zwischen 2001 und 2018 freiwillig geringe Dosen Schlangengift (u.a. Mambas, Kobras, Klapperschlangen, Taipans) injizierte. Dieser Cocktail stellt einen wichtigen Schritt hin zur Entwicklung eines universellen Gegengifts dar, das die derzeitigen Seren ersetzen kann, die oft nur auf eine einzige Art beschränkt sind, teuer in der Herstellung und in den Regionen der Welt, in denen Schlangenbisse am häufigsten vorkommen, schwer zugänglich sind.

Schlangenbisse gelten seit 2017 als vernachlässigte Tropenkrankheit und sind für 81.000 bis 138.000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich. 300.000 bis 400.000 Menschen erleiden bleibende Behinderungen (Amputationen oder Funktionsstörungen der Gliedmaßen). Die traditionelle Behandlung, die seit über einem Jahrhundert angewendet wird, besteht in der Verabreichung eines Gegengifts, einem Serum mit Antikörpern, die von Tieren produziert werden, die dem Gift einer oder mehrerer Schlangenarten ausgesetzt waren.

Es gibt über 600 Arten giftiger Schlangen, die alle eine enorme genetische Vielfalt aufweisen. Davon stellen 85 Arten eine große Bedrohung für die menschliche Gesundheit dar: 31 werden von der Weltgesundheitsorganisation in Kategorie 1 und 54 in Kategorie 2 eingestuft. Kategorie 1 umfasst die gefährlichsten Schlangen, die für schwere oder tödliche Vergiftungen verantwortlich sind, während Kategorie 2 Schlangen umfasst, die ebenfalls giftig sind, aber im Hinblick auf die öffentliche Gesundheit als weniger wichtig gelten.

Wie Jacob Glanville, Peter D. Kwong und Kollegen in ihrem in Cell veröffentlichten Artikel betonen, bedeutet die große Vielfalt an Toxinen, die im Gift so vieler Giftschlangenarten gefunden werden, dass die derzeitigen Gegengifte im Allgemeinen nur gegen eine einzige Art oder eine kleine Gruppe eng verwandter Arten wirksam sind. Daher ist für die meisten Schlangenarten kein spezifisches Gegengift verfügbar und selbst innerhalb derselben Art kann die Wirksamkeit der Behandlung je nach den genetischen Unterschieden, die für jedes geografische Gebiet typisch sind, erheblich variieren. Darüber hinaus ist die korrekte Identifizierung der für den Biss verantwortlichen Schlange – ein entscheidender Schritt bei der Verabreichung des richtigen Gegengifts – sowohl für Opfer als auch für Pflegekräfte oft eine Herausforderung.

Jede Schlangenart produziert zwischen 5 und 70 verschiedene Proteintoxine. Daher ist es verständlich, dass es, selbst wenn es uns gelänge, für jedes Toxin ein spezifisches Gegengift zu entwickeln, unrealistisch wäre, sie in einer einzigen Behandlung zusammenzufassen, da die für einen wirksamen Schutz notwendige Dosis die für den Menschen tolerierbaren Sicherheitsschwellen bei weitem überschreiten würde.

Da die derzeitigen serumbasierten Behandlungen tierischen Ursprungs sind, können sie zudem schwerwiegende Nebenwirkungen wie schwere allergische Reaktionen hervorrufen, insbesondere bei neuen Injektionen. Zwar wurden zur Begrenzung dieser Nebenwirkungen Techniken zur Fragmentierung von Antikörpern (Immunglobulin G) entwickelt, bei denen nur die aktiven Teile, die sogenannten Fab-Fragmente, erhalten bleiben. Allerdings verkürzen diese Techniken auch die Wirkdauer der Behandlung, sodass wiederholte Dosen erforderlich sind. Darüber hinaus wird die Wirksamkeit herkömmlicher Gegengifte häufig durch das Vorhandensein unspezifischer Fremdproteine ​​und den geringen Anteil spezifisch gegen die Giftstoffe gerichteter Antikörper beeinträchtigt. Bei polyklonalen, polyvalenten Gegengiften liegt dieser Anteil schätzungsweise zwischen 9 % und 15 %.

Die Forscher fragten sich, ob ein Cocktail aus mehreren Breitbandmitteln Mäuse vor verschiedenen Klassen von Schlangengiften, aber auch vor Giften mehrerer Arten schützen könnte. Das kalifornische Team entwickelte daraufhin ein Gegengift, das gegen eine große Zahl von Schlangenarten wirken kann.

Ihr Ansatz begann mit der Familie der Giftschlangen (Elapidae), einer Gruppe giftiger Schlangen, die für ihre Neurotoxine bekannt sind, die das Nervensystem stören (wie Kobras, Mambas, Kraits oder Korallenschlangen). Nach und nach erweiterten sie ihre Formel, um ihre Wirksamkeit auf andere Arten auszudehnen. Zur Familie der Giftschlangen (Elapidae) gehört mit über 50 Gattungen und 300 Arten fast die Hälfte aller Giftschlangenarten.

Mehr als 80 % der Masse ihres Giftes bestehen aus Toxinen namens 3FTX ( Drei-Finger-Toxin ) und Phospholipase A2 (PLA2). 3FTX verdanken ihren Namen ihrer räumlichen Struktur, die einer Hand mit drei verlängerten Fingern ähnelt. Diese Giftstoffe greifen in erster Linie das Nervensystem an. Sie wirken, indem sie nikotinbedingte Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) blockieren, die für die Signalübertragung zwischen Nerven und Muskeln wichtig sind. LNX (lange Neurotoxine) und SNX (kurze Neurotoxine), die zur 3FTX-Familie gehören, gehören zu den tödlichsten Giftstoffen im Schlangengift. Bislang konnten keine kleinen, als Arzneimittel geeigneten Inhibitoren zur Neutralisierung dieser Toxine identifiziert werden.

LNX und SNX lähmen Neuronen nicht nur bei Säugetieren, sondern auch bei Vögeln, Reptilien, Amphibien und Fischen. Um bei so vielen Arten so wirksam zu sein, müssen diese Toxine, unabhängig von der Schlangenart, an eine bestimmte Region der nikotinischen Acetylcholinrezeptoren binden. Dies brachte die Forscher dazu, über die Entwicklung von Antikörpern nachzudenken, die diese Giftstoffe unabhängig von der Schlangenart neutralisieren können.

Doch kommen wir zurück zu Timothy Friede, dem Mann, der sich 18 Jahre lang freiwillig mit dem Gift zahlreicher Schlangen impfen ließ, darunter Mambas, Kobras, Klapperschlangen, Wasserkobras, Taipans, Östliche Korallenschlangen, Gebänderte und Gebänderte Kraits, Tigerottern und Östliche Braunnattern.

Die Forscher vermuteten, dass die wiederholte Exposition gegenüber verschiedenen Giften bei dem Mann möglicherweise die Produktion von Breitbandantikörpern angeregt habe, die in der Lage seien, Muster (Epitope) zu erkennen, die den Giften verschiedener Schlangenarten gemeinsam seien. Also machten sie sich daran, diese Antikörper aus Timothy Friedes Blut zu isolieren. Für die Durchführung dieser Studie reichten 40 Milliliter seines Plasmas aus, was etwa 16 Millionen B-Lymphozyten entspricht, Immunzellen, die Antikörper produzieren können.

Erste Ergebnisse zeigten, dass das Plasma dieses hyperimmunen Spenders sehr hohe Konzentrationen von Antikörpern gegen mehrere lange Neurotoxine (LNX) enthielt, die von der Schwarzen Mamba produziert werden.

Aus dem Blut dieses hyperimmunen Spenders gelang es den Wissenschaftlern, starke Breitband-Antikörper zu isolieren. Zu diesem Zweck verwendeten sie eine hochentwickelte Labortechnik, um eine „Bibliothek“ von Antikörpern aufzubauen, die vom Immunsystem des Tieres produziert werden. Diese Antikörpersammlung wurde dann gegen die Toxine von vier besonders giftigen Schlangen getestet: der Schwarzen Mamba, der Kapkobra, des Küstentaipans und der Gewöhnlichen Krait.

64 der identifizierten Antikörper waren in der Lage, Toxine mehrerer Arten zu erkennen. Bemerkenswerterweise stammten 95 % dieser Antikörper aus einer einzigen dominanten Linie. Den Forschern gelang es, den Antikörper LNX-D09 zu isolieren, der das Gift von sechs Arten neutralisieren kann. Dies lässt darauf schließen, dass die Toxizität dieser Gifte hauptsächlich auf LNX zurückzuführen ist.

LNX-D09 allein bot vollständigen Schutz vor tödlichen Giftinjektionen von vier Kobraarten (einschließlich der Königskobra und der Schwarzen Mamba), selbst bei einer 10-minütigen Verzögerung zwischen der intramuskulären Giftinjektion bei Mäusen und der intravenösen Verabreichung des Antikörpers.

Um zu verstehen, wie der Antikörper LNX-D09 die Giftstoffe vieler Schlangen erkennen kann, untersuchten die Forscher seine atomare Struktur mittels Kristallographie. So konnten sie visualisieren, wie dieser Antikörper an die LNX-Toxine von vier der gefährlichsten Schlangen (Schwarze Mamba, Kapkobra, Küstentaipan, Gewöhnliche Krait) bindet.

Sie entdeckten, dass die Region, in der der Antikörper LNX-D09 an das Neurotoxin bindet, mit der Region übereinstimmt, die das Toxin zur Bindung an den nikotinischen Acetylcholinrezeptor verwendet. Mit anderen Worten: Der Antikörper blockiert das Toxin an derselben Stelle, an der es normalerweise andockt und das Nervensystem stört, und verhindert so seine Wirkung. Diese Interaktion erklärt, warum der Antikörper LNX-D09 in der Lage ist, eine große Anzahl ähnlicher Toxine verschiedener Schlangenarten effektiv zu neutralisieren.

Phospholipase A2 (PLA2) ist nach den 3FTX-Neurotoxinen das zweithäufigste Toxin im Gift vieler Schlangen der Familie Elapidae. Um zu verstehen, wie dieses Toxin zur Gefährlichkeit des Giftes beiträgt, führten Forscher Experimente mit dem Medikament Varespladib an Mäusen durch. Ursprünglich als entzündungshemmendes Mittel entwickelt, blockiert es speziell die Wirkung von PLA2. Die Forscher testeten Varespladib allein und kombinierten es dann mit dem Antikörper LNX-D09 an drei besonders giftigen Schlangen: der Tigerotter, dem Küstentaipan und dem Wüstentaipan.

Die mit dem Tigerschlangengift erzielten Ergebnisse zeigten, dass der Schutz vollständig war, wenn die beiden Behandlungen zusammen angewendet wurden, wobei Varespladib alle 8 Stunden erneuert werden musste, da seine Wirkung schnell nachlässt. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Taipangiften beobachtet: Unabhängig davon, ob Varespladib allein oder in Kombination mit dem Antikörper verwendet wurde, waren die Mäuse vollständig vor dem Tod geschützt. Somit wurde durch die Zugabe von Varespladib, einem PLA2-Hemmer, der Schutz auf drei weitere Arten ausgeweitet, deren Gifttoxizität hauptsächlich auf Phospholipase A2 zurückzuführen ist.

Obwohl die Hemmung von LNX und PLA2 vor dem Gift von neun Giftschlangenarten der WHO-Kategorie 1 oder 2 schützte, blieben die Gifte der Indischen Krongarschlange, der Östlichen Braunschlange, der Java-Speikobra (Naja sputatrix) und der Westlichen Grünen Mamba (Dendroaspis viridis) sogar nach Verabreichung dieses Zweikomponentencocktails tödlich.

Die Forscher vermuteten daraufhin, dass eine andere Kategorie von Toxinen, nämlich die kurzen Neurotoxine (SNX), die im Allgemeinen die dritthäufigste Toxinfamilie in diesen Giften darstellen, für diese anhaltende Sterblichkeit verantwortlich sei. Sie begannen daher mit der Forschung, um einen Antikörper zu isolieren, der diese Giftstoffe wirksam neutralisieren kann.

Mit derselben Methode, die sie zur Isolierung des LNX-Toxin-neutralisierenden Antikörpers verwendet hatten, identifizierten die Forscher in Timothy Friedes Blut einen zweiten Antikörper namens SNX-B03, der sich wirksam an die SNX-Toxine der Schwarzen Mamba, der Kapkobra, der Tigerotter und von Tropidechis carinatus binden konnte.

Durch Kristallographie wurde festgestellt, dass die Toxine SNX und LNX zwar auf denselben nikotinischen Acetylcholinrezeptor (nAChR) wirken, sich jedoch an unterschiedliche Bereiche dieses Rezeptors binden. Allerdings sind diese Bereiche zwischen verschiedenen Arten ausreichend gut konserviert, was darauf schließen lässt, dass ein Antikörper sie bei einer großen Bandbreite von Schlangen erkennen könnte.

Experimente zeigten, dass die Zugabe von SNX-B03 zum vorherigen Cocktail dessen Wirksamkeit gegen das Gift furchterregender Schlangen deutlich erhöhte. Dieser Cocktail besteht aus drei Elementen, die auf drei große Toxinfamilien (LNX, SNX und PLA2) abzielen, und hat sich bei Mäusen als äußerst schützend gegen eine sehr große Zahl giftiger Arten erwiesen.

Die Forscher wollten wissen, ob die Zugabe des Antikörpers SNX-B03 zu einer Mischung, die bereits aus LNX-D09 und Varespladib besteht, einen erhöhten Schutz gegen bestimmte Gifte bietet, die gegen die Kombination dieser beiden Moleküle noch resistent sind. Ein Cocktail aus diesen drei Komponenten (Antikörper LNX-D09, SNX-B03 und Varespladib) schützte Mäuse vollständig vor dem extrem giftigen Gift des Bücklings. Allein oder in Kombination eingenommen, boten diese Wirkstoffe nur einen teilweisen Schutz, doch zusammen wirkten sie synergistisch und neutralisierten das Gift wirksam.

Der Antikörper SNX-B03 hat sich als wirksamer Schutz gegen tödliche SNX-Toxine erwiesen und den Schutz dort verbessert, wo andere Kombinationen ihre Grenzen blieben. Er wurde als dritte Komponente in den therapeutischen Gegengift-Cocktail integriert. Mit dieser Dreifachkombination erreichten die Forscher einen vollständigen Schutz gegen das Gift des Gebänderten Bücklings, der Östlichen Korallenschlange und der Mulga-Schlange sowie eine signifikante Verbesserung der Überlebenschancen bei mehreren anderen Arten: Java-Speikobra (7,6-fach), Arabische Kobra (4,1-fach), Russische Kobra (3,7-fach) und Acanthophis antarcticus (Todesotter) (10,5-fach).

Bei Giften, die immer tödlich sind, wurde durch die Zugabe eines Anti-SNX-Antikörpers zusätzlich zu LNX- und PLA2-Inhibitoren der Schutz auf alle 19 Schlangenarten erweitert und ein vollständiger Schutz gegen die meisten Gifte gewährleistet. Dabei entwickelten die Forscher einen Minimalcocktail, der einen umfassenden Schutz gegen die gesamte Familie der Giftfliegen bietet.

Dieser Cocktail aus drei Wirkstoffen (LNX-D09, SNX-B03, Varespladib) bot vollständigen In-vivo-Schutz gegen zehn Schlangen der WHO-Kategorie 1 sowie vollständigen Schutz gegen drei Arten der Kategorie 2. Es bot außerdem teilweisen Schutz vor fünf Schlangen der Kategorie 1 und einer Schlange der Kategorie 2.

Dieser Dreierverband deckt ein breites geographisches Spektrum ab: Nordamerika, Afrika (Nord-, Subsahara- und Südafrika), Asien (von West- bis Südostasien über den indischen Subkontinent), Australien und Ozeanien. Das Ergebnis: 100-prozentiger Schutz für 13 Schlangenarten, und bei den anderen sechs überlebten einige Mäuse. Schließlich ermöglichte dieser Cocktail ein verlängertes Überleben, das sich je nach Art um den Faktor 3,7 bis 10,5 erhöhte.

„Wir demonstrieren den Erfolg der Kombination eines minimalen Cocktails aus zwei Breitbandantikörpern und einem kleinen Molekülinhibitor als Proof of Concept für ein universelles Gegengift“, fassen die Autoren zusammen.

Ein solcher Fortschritt wäre ein großer Fortschritt bei der Bekämpfung von Vergiftungen. Ihrer Ansicht nach „würde diese Art von Gegengift die Notwendigkeit einer Artidentifizierung vor der Verabreichung der Behandlung vermeiden und somit einen Schutz für viele der 650 aufgeführten Giftschlangenarten sowie für Regionen der Welt bieten, in denen derzeit kein geeignetes Gegengift verfügbar ist.“

Ihre Studie geht über frühere Arbeiten hinaus, in denen Breitbandantikörper und Proteine ​​identifiziert wurden, die in der Lage sind, LNX-Toxine zu neutralisieren. Diese Forschung hat bereits die Grenzen eines Ansatzes aufgezeigt, der auf einer einzelnen Komponente basiert. Tatsächlich reicht dies in den meisten Fällen nicht aus, um ein wirklich wirksames Gegengift zu entwickeln, da Gifte im Allgemeinen mehrere Toxine enthalten.

Diese neue Arbeit ebnet den Weg für die Entwicklung eines universellen Gegengifts, das auf der Verwendung menschlicher Antikörper statt tierischer Antikörper basiert. Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass ein Gegengiftserum traditionell durch die Injektion kleiner Dosen Schlangengift in Tiere wie Pferde hergestellt wird. Ihr Immunsystem reagiert mit der Produktion von Antikörpern, die dann gesammelt und zur Behandlung eingesetzt werden. Dieses Herstellungsverfahren hat sich seit dem 19. Jahrhundert nicht verändert.

Abschließend ist es wichtig zu beachten, dass die In-vivo-Bewertung dieses Gegengiftcocktails an Mäusen durchgeführt wurde. Um festzustellen, ob auch andere wichtige Giftstoffe ins Visier genommen werden sollten, müssen weitere Studien mit höheren Giftdosen und größeren Tiermodellen durchgeführt werden. Die Wirksamkeit dieses Super-Gegengifts soll in Australien bald an Hunden getestet werden, die wegen Schlangenbissen in Tierkliniken gebracht werden.

Abschließend weisen die Autoren darauf hin, dass die Giftschlangen (Elapidae) nur etwa die Hälfte aller Giftschlangenarten ausmachen. Für Viperidae, einschließlich Vipern und Klapperschlangen, ist die Entwicklung zusätzlicher Breitband-Neutralisationsmittel erforderlich. Die von diesem Team entwickelte iterative Methode könnte angepasst werden, um diese Herausforderungen zu bewältigen.

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