La sangre de un hombre ayuda a crear antiveneno para 19 serpientes

Esta es la historia de Timothy Friede, un mecánico de vehículos pesados, que hace unos veinte años se embarcó en un proyecto bastante inusual. Este entusiasta de las serpientes, constantemente expuesto al riesgo de ser mordido, comenzó a inyectarse regularmente veneno extraído de sus ejemplares con la esperanza de desarrollar inmunidad. Ahora, donando su sangre, ha permitido a investigadores de la empresa californiana Centivax (San Francisco) y de la Universidad de Columbia en Nueva York diseñar un cóctel terapéutico capaz de combatir una amplia gama de los venenos más formidables del mundo.

Este avance, publicado el 2 de mayo de 2025 en la revista Cell , se basa en particular en el aislamiento de dos anticuerpos particularmente potentes de la sangre de Timothy Friede quien, entre 2001 y 2018, se inyectó voluntariamente bajas dosis de veneno de serpientes (mambas, cobras, serpientes de cascabel, taipánes, entre otras). Este cóctel representa un paso importante hacia el desarrollo de un antiveneno universal, capaz de sustituir a los sueros actuales, a menudo específicos de una sola especie, costosos de producir y de difícil acceso en las regiones del mundo donde las mordeduras de serpientes son más frecuentes.

El envenenamiento por mordedura de serpiente, reconocido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) desde 2017 como una enfermedad tropical desatendida, causa entre 81.000 y 138.000 muertes cada año, dejando entre 300.000 y 400.000 personas con discapacidades duraderas (amputaciones o secuelas funcionales de extremidades). El tratamiento tradicional, utilizado durante más de un siglo, consiste en administrar un antiveneno, un suero que contiene anticuerpos producidos por animales que han estado expuestos al veneno de una o más especies de serpientes.

Hay más de 600 especies de serpientes venenosas, todas ellas extremadamente diversas genéticamente. Entre ellas, 85 especies representan una amenaza importante para la salud humana: 31 están clasificadas en la categoría 1 y 54 en la categoría 2 por la Organización Mundial de la Salud. La categoría 1 incluye las serpientes más peligrosas, responsables de envenenamientos graves o fatales, mientras que la categoría 2 incluye serpientes que también son venenosas, pero se consideran menos prioritarias en términos de salud pública.

Como señalan Jacob Glanville, Peter D. Kwong y sus colegas en su artículo publicado en Cell , la amplia variedad de toxinas encontradas en el veneno de tantas especies de serpientes venenosas significa que los antivenenos actuales son generalmente eficaces contra una sola especie o un pequeño grupo de especies estrechamente relacionadas. Por lo tanto, no existe un antiveneno específico disponible para la mayoría de las especies de serpientes, e incluso dentro de la misma especie, la eficacia del tratamiento puede variar considerablemente dependiendo de las diferencias genéticas propias de cada zona geográfica. Además, identificar correctamente la serpiente responsable de la mordedura, un paso crucial para administrar el antiveneno adecuado, suele ser un desafío tanto para las víctimas como para los cuidadores.

Cada especie de serpiente produce entre 5 y 70 toxinas proteicas distintas. Es comprensible, por tanto, que, incluso si pudiéramos desarrollar un antiveneno específico para cada toxina, no sería realista agruparlos en un único tratamiento, porque la dosis necesaria para garantizar una protección eficaz superaría ampliamente los umbrales de seguridad tolerables en humanos.

Además, dado que los tratamientos actuales a base de suero son de origen animal, pueden provocar efectos adversos graves, como reacciones alérgicas graves, especialmente con las nuevas inyecciones. Aunque se han desarrollado técnicas para fragmentar los anticuerpos (inmunoglobulina G) y conservar sólo las partes activas, denominadas fragmentos Fab, con el fin de limitar estas reacciones adversas, también reducen la duración de acción del tratamiento, requiriendo dosis repetidas. Además, la eficacia de los antivenenos tradicionales a menudo se ve comprometida por la presencia de proteínas extrañas no específicas y la baja proporción de anticuerpos dirigidos específicamente contra las toxinas del veneno; esta proporción se estima entre el 9% y el 15% en los antivenenos policlonales polivalentes.

Los investigadores se preguntaron si un cóctel de varios agentes de amplio espectro podría proteger a los ratones contra diferentes clases de toxinas de serpientes, pero también contra venenos de varias especies. El equipo californiano diseñó secuencialmente un antiveneno capaz de atacar a un gran número de especies de serpientes.

Su enfoque comenzó con la familia Elapidae, un grupo de serpientes venenosas conocidas por sus neurotoxinas, que alteran el sistema nervioso (como las cobras, las mambas, las kraits o las serpientes coral). Poco a poco fueron enriqueciendo su fórmula para extender su eficacia a otras especies. La familia Elapidae incluye casi la mitad de todas las especies de serpientes venenosas, con más de 50 géneros y 300 especies.

Más del 80% de la masa de su veneno está compuesta de toxinas llamadas 3FTX ( Three-Finger Toxins ) y fosfolipasa A2 (PLA2). 3FTX recibe su nombre de su estructura espacial, parecida a una mano con tres dedos alargados. Estas toxinas atacan principalmente al sistema nervioso. Actúan bloqueando los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), que son esenciales para transmitir señales entre los nervios y los músculos. Las LNX (neurotoxinas largas) y las SNX (neurotoxinas cortas), que forman parte de la familia 3FTX, se encuentran entre las toxinas más letales del veneno de serpiente. Hasta la fecha no se han identificado inhibidores pequeños, adecuados para su uso como medicamentos, que neutralicen estas toxinas.

LNX y SNX paralizan neuronas no sólo en mamíferos, sino también en aves, reptiles, anfibios y peces. Para ser tan eficaces en tantas especies, estas toxinas deben, independientemente de la especie de serpiente, unirse a una región específica de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Esto llevó a los investigadores a considerar el desarrollo de anticuerpos capaces de neutralizar estas toxinas, independientemente de la especie de serpiente.

Pero volvamos a Timothy Friede, el hombre que, durante 18 años, se inoculó voluntariamente con el veneno de numerosas serpientes, incluidas mambas, cobras, serpientes de cascabel, cobras de agua, taipánes, serpientes coral orientales, kraits comunes y rayadas, serpientes tigre y serpientes marrones orientales.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que estas exposiciones repetidas a diversos venenos podrían haber inducido al hombre a producir anticuerpos de amplio espectro capaces de reconocer patrones (epítopos) comunes a las toxinas de diferentes especies de serpientes. Entonces se propusieron aislar estos anticuerpos de la sangre de Timothy Friede. Cuarenta mililitros de su plasma fueron suficientes para realizar este estudio, lo que representa aproximadamente 16 millones de linfocitos B, células inmunes capaces de producir anticuerpos.

Los resultados iniciales revelaron que el plasma de este donante hiperinmune contenía niveles muy altos de anticuerpos contra varias neurotoxinas largas (LNX) producidas por la mamba negra.

Los científicos pudieron aislar anticuerpos potentes de amplio espectro de la sangre de este donante hiperinmune. Para ello, utilizaron una sofisticada técnica de laboratorio para construir una “biblioteca” de anticuerpos producidos por su sistema inmune. Esta colección de anticuerpos fue luego probada contra las toxinas de cuatro serpientes particularmente venenosas: la mamba negra, la cobra del Cabo, el taipán costero y el krait común.

Entre los anticuerpos identificados, 64 fueron capaces de reconocer toxinas de varias especies. Sorprendentemente, el 95% de estos anticuerpos procedían de un único linaje dominante. Los investigadores pudieron aislar el anticuerpo LNX-D09, capaz de neutralizar los venenos de seis especies, lo que sugiere que la toxicidad de estos venenos se debe principalmente al LNX.

El LNX-D09 solo proporcionó protección completa contra inyecciones letales de veneno de cuatro especies de cobras (incluida la cobra real) y la mamba negra, incluso con un retraso de 10 minutos entre la inyección intramuscular de veneno en ratones y la administración intravenosa del anticuerpo.

Para comprender cómo el anticuerpo LNX-D09 es capaz de reconocer las toxinas de muchas serpientes, los investigadores estudiaron su estructura atómica utilizando cristalografía. De esta forma, pudieron visualizar cómo este anticuerpo se une a las toxinas LNX de cuatro de las serpientes más peligrosas (mamba negra, cobra del Cabo, taipán costero y krait común).

Descubrieron que la región donde el anticuerpo LNX-D09 se une a la neurotoxina coincide con la región que la toxina utiliza para unirse al receptor nicotínico de acetilcolina. En otras palabras, el anticuerpo bloquea la toxina en el mismo lugar donde habitualmente se adhiere para alterar el sistema nervioso, impidiendo así su acción. Esta interacción explica por qué el anticuerpo LNX-D09 es capaz de neutralizar eficazmente una gran cantidad de toxinas similares de diferentes especies de serpientes.

La fosfolipasa A2 (PLA2) es la segunda toxina más común en los venenos de muchas serpientes de la familia Elapidae, sólo superada por las neurotoxinas 3FTX. Para comprender cómo esta toxina contribuye al peligrosidad del veneno, los investigadores realizaron experimentos en ratones utilizando un medicamento llamado varespladib. Inicialmente desarrollado como antiinflamatorio, bloquea específicamente la acción de la PLA2. Los investigadores probaron varespladib solo y luego lo combinaron con el anticuerpo LNX-D09 en tres serpientes particularmente venenosas: la serpiente tigre, el taipán costero y el taipán del desierto.

Los resultados obtenidos con el veneno de serpiente tigre demostraron que la protección fue completa cuando se utilizaron los dos tratamientos juntos, renovando el varespladib cada 8 horas, ya que su efecto desaparece rápidamente. Se observaron resultados similares con venenos de taipán: independientemente de si se utilizó varespladib solo o en combinación con el anticuerpo, los ratones estuvieron completamente protegidos de la muerte. Así, la adición de varespladib, un inhibidor de PLA2, amplió la protección a otras tres especies cuya toxicidad del veneno se debe principalmente a la fosfolipasa A2.

Aunque la inhibición de LNX y PLA2 protegió contra los venenos de nueve especies de serpientes elápidas de categorías 1 o 2 de la OMS, los venenos del krongar indio, la serpiente marrón oriental, la cobra escupidora de Java (Naja sputatrix) y la mamba verde occidental (Dendroaspis viridis) siguieron siendo letales incluso después de la administración de este cóctel de dos componentes.

Los investigadores sospecharon entonces que otra categoría de toxinas, las neurotoxinas cortas (SNX), generalmente la tercera familia de toxinas más común en estos venenos, eran responsables de esta mortalidad persistente. Por ello, emprendieron una investigación para aislar un anticuerpo capaz de neutralizar eficazmente estas toxinas.

Utilizando el mismo método empleado para aislar el anticuerpo neutralizador de la toxina LNX, los investigadores identificaron un segundo anticuerpo en la sangre de Timothy Friede, llamado SNX-B03, que fue capaz de unirse eficazmente a las toxinas SNX de la mamba negra, la cobra del Cabo, la serpiente tigre y Tropidechis carinatus .

La cristalografía reveló que, aunque las toxinas SNX y LNX actúan sobre el mismo receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), se unen a áreas distintas de este receptor. Sin embargo, estas áreas están suficientemente bien conservadas entre diferentes especies, lo que sugiere que un anticuerpo podría reconocerlas en una amplia gama de serpientes.

Los experimentos demostraron que agregar SNX-B03 al cóctel anterior amplió significativamente su eficacia contra los venenos de temibles serpientes. Compuesto por tres elementos que atacan a tres familias principales de toxinas (LNX, SNX y PLA2), este cóctel ha demostrado ser altamente protector en ratones contra un gran número de especies venenosas.

Los investigadores querían saber si añadir el anticuerpo SNX-B03 a una mezcla ya compuesta de LNX-D09 y varespladib ofrecería una mayor protección contra ciertos venenos que aún eran resistentes a la combinación de estas dos moléculas. Un cóctel que combina estos tres componentes (anticuerpos LNX-D09, SNX-B03 y varespladib) protegió completamente a los ratones contra el veneno extremadamente tóxico del arenque común. Tomados solos o en pares, estos agentes proporcionaron sólo una protección parcial, pero juntos actuaron sinérgicamente para neutralizar eficazmente el veneno.

El anticuerpo SNX-B03, que demostró una protección eficaz contra las toxinas SNX letales y una protección mejorada donde otras combinaciones seguían siendo limitadas, se integró como el tercer componente del cóctel antiveneno terapéutico. Con esta triple combinación, los investigadores lograron una protección completa contra los venenos del arenque rayado, la serpiente coral oriental y la serpiente mulga, así como una mejora significativa en la supervivencia de varias otras especies: cobra escupidora de Java (7,6 veces), cobra árabe (4,1 veces), cobra rusa (3,7 veces) y Acanthophis antarcticus (la víbora de la muerte) (10,5 veces).

Para los venenos que siempre son letales, la adición de un anticuerpo anti-SNX, además de inhibidores de LNX y PLA2, extendió la protección a las 19 especies de serpientes y proporcionó protección completa para la mayoría de los venenos. Para ello, los investigadores desarrollaron un cóctel mínimo que ofrece una amplia protección contra toda la familia Elapidae.

Este cóctel de tres agentes (LNX-D09, SNX-B03, varespladib) proporcionó protección completa in vivo contra diez serpientes de categoría 1 de la OMS, así como cobertura completa para tres especies de categoría 2. También proporcionó protección parcial contra cinco serpientes de categoría 1 y una de categoría 2.

Esta triple asociación cubre un amplio rango geográfico: América del Norte, África (Norte, Subsahariana y Sur), Asia (desde el Oeste hasta el Sudeste Asiático pasando por el subcontinente indio), Australia y Oceanía. El resultado: 100% de protección para 13 especies de serpientes y, de las otras seis, algunos ratones sobrevivieron. Finalmente, este cóctel permitió una supervivencia prolongada, multiplicada por un factor de 3,7 a 10,5 según la especie.

"Demostramos el éxito de combinar un cóctel mínimo de dos anticuerpos de amplio espectro y un inhibidor de moléculas pequeñas como prueba de concepto para un antiveneno universal", resumen los autores.

Un avance de este tipo representaría un gran paso adelante en el tratamiento de los envenenamientos. Según ellos, "este tipo de antiveneno evitaría la necesidad de identificar la especie antes de administrar el tratamiento, proporcionando así cobertura para muchas de las 650 especies de serpientes venenosas catalogadas y para regiones del mundo donde actualmente no se dispone de un antiveneno adecuado".

Su estudio va más allá de trabajos previos que identificaron anticuerpos y proteínas de amplio espectro capaces de neutralizar las toxinas LNX. Esta investigación ya puso de relieve los límites de un enfoque basado en un único componente. De hecho, en la mayoría de los casos esto resulta insuficiente para diseñar un antiveneno verdaderamente efectivo, ya que los venenos generalmente contienen varias toxinas.

Este nuevo trabajo abre el camino para el desarrollo de un antiveneno universal, basado en el uso de anticuerpos humanos en lugar de los de animales. Es importante recordar que el suero antiveneno se elabora tradicionalmente inyectando pequeñas dosis de veneno de serpiente en animales, como los caballos. Su sistema inmunológico responde produciendo anticuerpos, que luego se recogen y se utilizan como tratamiento. Este proceso de producción no ha cambiado desde el siglo XIX.

En conclusión, es importante señalar que la evaluación in vivo de este cóctel antiveneno se realizó en ratones. Será necesario realizar más estudios, utilizando dosis de veneno más altas y modelos animales más grandes, para determinar si también se deben atacar otras toxinas clave. La eficacia de este superantígeno se evaluará próximamente en Australia en perros llevados a clínicas veterinarias por mordeduras de serpiente.

Por último, los autores señalan que los elápidos representan sólo alrededor de la mitad de las especies de serpientes venenosas. En cuanto a los Viperidae, incluidas las víboras y las serpientes de cascabel, será necesario desarrollar agentes neutralizantes adicionales de amplio espectro. El método iterativo desarrollado por este equipo podría adaptarse para abordar estos desafíos.

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